EPOC

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), incluye un conjunto de enfermedades con presentaciones clínicas variadas. Abarca las enfermedades obstructivas no completamente reversibles del pulmón, asociadas a una respuesta inflamatoria, que evolucionan progresivamente. Se debe considerar el diagnóstico de EPOC para todo paciente que tenga tos, expectoración, disnea, y factores de riesgo para la enfermedad.
 Tiene alta prevalencia mundialmente, y el número de afectados va en ascenso. Según la Organización Mundial de la Salud, 2,7 millones de personas mueren por EPOC al año. El diagnóstico es principalmete fisiológico, y puede confirmarse con una espirometría, midiendo el Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), menor al 80% del valor normal; y una relación VEF1/ Capacidad vital forzada menor al 70% de lo normal, sin mejora notable por administración de broncodilatadores.  (1)

Estadios de EPOC:
  

Estadio 0: En riesgo – Existen síntomas crónicos (tos y expectoración) pero la espirometría es aún normal (FEV1/FVC > 70% y FEV1 pre BD > 80%).
Estadio I: EPOC leve – FEV1/FVC < 70% pero FEV1 > 80%. Puede o no haber síntomas crónicos.
Estadio II: EPOC moderado – FEV1/FVC < 70% y FEV1 > 50% y < 80 %. Existe generalmente progresión de los síntomas crónicos y el paciente usualmente requiere atención médica por exacerbaciones o disnea de esfuerzo.
Estadio III: EPOC grave – FEV1/FVC < 70% y FEV1 >30 % y < 50%. Suele haber disnea de esfuerzo, deterioro en la calidad de vida y las exacerbaciones son de riesgo.
Estadio IV: EPOC muy grave – FEV1/FVC < 70% y FEV1 < 30% o presencia de insuficiencia respiratoria crónica aun con FEV1 > 30%.

 Se demostró que el fobrinógeno es un marcador de inflamación crónica de bajo grado, asociado al deterioro de la fincionalidad del pulmón del adulto joven; y esta directamente relacionado con el desarrollo de EPOC, aún independientemente del tabaco, uno de los mayores factores de riesgo. De hecho, se realizó un estudio que demostró la posibilidad de usar los niveles de fibrinógeno para estratificar los distintos grados de EPOC, con resultados coincidentes con los de la espirometría, que indicaban una proporcionalidad directa entre altos mayores niveles de fibrinógeno, con mayores probabilidades de internación y muerte por EPOC, lo que además verifica el componente inflamatorio de la enfermedad.  (2)

  ¿Cuáles son los Factores de Riesgo?

 No modificables

• Genéticos: la deficiencia de alfa 1-antitripsina (alelo PiZZ, contra el normal, PiMM), rara, pero la única demostrable. (3)
• Hiperreactividad de la vía aérea
•  Desarrollo: tanto en la formación fetal del pulmón, como en la formación del sistema inmunológico
• Sexo: mayor prevalencia en el sexo masculino 

Modificables

• Cigarrillo: Principal causa modificable, que puede variar su agresividad según la suceptibilidad individual, pero se asocia directamente con mayores tasas de morbilidad y mortalidad.  En Argentina, 1 de cada 3 personas reconoce consumir tabaco en forma habitual, y generalmente comienza el hábito temprano en la adolescencia.

• Exposición ocupacional
• Exposición Ambiental
• Infecciones: las infecciones respiratorias, tanto de virus como de bacterias, son indudablemente causantes de las exacerbaciones . Por ejemplo, una infección por rhinovirus, que aumenta la suceptibilidad de una infección posterior por una bacteria (4)
• Factores socioeconómicos: asociado a factores intra y extra domiciliarios ambientales de vivientad precarias, malnutrición, y otros factores predisponentes

  Clasificación de las EPOC

Las podemos dividir en distintas enfermedades

ENFISEMA

BRONQUITIS CRÓNICA

ASMA

BRONQUIECTASIAS 

 

ENFISEMA

 Se trata de una afección pulmonar, caracterizada por el aumento permanente y anómalo de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal, con ruptura de las paredes alveolares (septos), y sin signos de fibrosis

Patogenia
 Faltan descubrir detalles sobre su patogenia, pero la hipóteris más aceptada es la que sostiene un desequilibrio entre proteasas (principalmente elastasas) por un lado; y por otro, el disbalance entre oxidantes y antioxidantes. A continuación voy a explicar cada uno:

• Los individuos con una producción anormal de la enzima alfa1-antitripsina, por poseer un alelo mutante de su gen, ( gen PiZZ en vez de PiMM) tienen una suceptibilidad aumentada al enfisema. Esta glucoproteína se sintetiza en el hígado, presente en los líquidos tisulares, pero también en los macrófagos, bloquea elastasas de los neutrófilos, y metaloproteasas de los macrófagos; sin embargo, no puede actuar de la misma manera con las elastasas de los macrófagos.  La situación empeora en los fumadores, ya que por un lado, el humo del cigarrillo inhibe a la alfa1-antipripsina, y por otro lado, los daños propios del cigarrillo aumentan la respuesta inflamatoria, ya que el número aumentado de neutrófilos y macrófagos en los pulmones de los fumadores  aumenta la liberación de factores quimiotácticos como IL-8 y LT B4, para potenciar el número de células productoras de elastasas, proteinasa G, y otras proteasas

•   El desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes también influye. El propio humo del cigarrillo contiene agentes oxidantes; sumado a que los neutrófilos secretar radicales libres del oxígeno que inhiben a la alfa1- antitripsina, agravando la actividad elastasa. Se agrega también que el humo del cigarrillo inhibe el efecto de la glutatión superóxido dismutasa.

Cómo la edad afecta a la génesis de la enfermedad no está claro, pero se cree que con el tiempo, las células jóvenes del parénquima pulmonar son remplazadas por células senescentes que producen mediadores inflamatorios, incrementando la capacidad destructiva, al mismo tiempo que disminuye la constructiva. Se estudió en ratones con falta de telomerasa, que desarrollan enfisema. Se identificó a las células senescentes por la falta de telomerasa y aumento de p21 y p16, por métodos inmunohistoquímicos; y se demostró que este proceso ocurre enormemente en fumadores, y ex fumadores. (5)



Tipos de enfisema:

• Centroacinar (o centrolobulillar): bronquiolos respiratorios afectados, con alveolos indemnes. Suele afectar principalmente a los lóbulos superiores del pulmón. Puede verse un pigmento negro, y signos de inflamación alrededor de bronquios, bronquiolos y tabiques. Típico de los grandes tabaquistas.

Enfisema centroacinar

Centroacinar avanzado

• Panacinar:  aumento homogéneo del tamaño de los acinos desde el bronquiolo respiratorio hasta el extremo final de los alveolos. Aparece generalmente en las zonas inferiores y los bordes anteriores del pulmón. Se asocia al déficit  de alfa1-antitripsina

Enfisema Panacinar

•  Enfisema paraseptal: la parte proximal del acino es normal, mientras que la distal es la afectada. Se encuentra próximo a la pleura. Suele ser mas intenso en la mitad superior de los pulmones, y cerca de las zonas de cicatrización o atelectasia. Puede dar origen a bullas, que al romperse pueden causar neumotórax.

 

Enfisema paraseptal

• Enfisema irregular: afecta irregularmente al acino, y siempre se asocia a procesos cicatrizales, derivadas de procesos inflamatorios curados (TBC, micosis).

BRONQUITIS CRÓNICA

    Se define clínicamente como tos productiva en un paciente, sin causa aparente, por más de tres meses seguidos durante dos años consecutivos. 
  Si no se acompaña de otros síntomas, y no hay signos de obstrucción al paso del aire, se habla de una bronquitis crónica simple. También puede ocurris que algunos pacientes tengas vías aéreas hiperreactivas, produciendo sibilancias y broncoespasmo (bronquitis asmática crónica). En la bronquitis crónica obstructiva en cambio, se ven signos de enfisema y obstrucción al paso del aire. 
 Se estima que los casos de bronquitis crónica involucran el 70% de las EPOC; aunque en la realidad, en muchos pacientes esta enfermedad se solapa con la de enfisema. 
Las exacerbaciones de la enfermedad, se definen como un evento natural en el curso de la enfermedad, caracterizado por cambios en la disnea basal del paciente, tos y esputo; más allá de las variaciones diarias; que tal vez requiera un ajuste de la medicación en un paciente con una EPOC subyacente. (6)

Patogenia
 Se trata de una combinación entre dos factores: la irritación crónica por sustancias inhaladas, y las infecciones microbianas, siendo el humo del tabaco nuevamente uno de los principales responsables.
 Ante dichas injurias, las vías aéreas responden con una hipersecreción de moco, hiperplasia de células caliciformes en los peños bronquios y bronquiolos, acompañado por hipertrofia de las glándulas submucosas de los bronquios y la tráquea.
 Si bien todo el árbol bronquial se afecta, los pequeños bronquios y bronquiolos presentan metaplasia de células caliciformes con tapones mucosos en las luces, infiltración inflamatoria con macrófagos pigmentados, e incluso fibrosis; dando lugar a una enfermedad propia de las vías de este calibre, que es la bronquiolitis.
 El papel de las infecciones víricas y bacterianas no es causal, sino que colabora en su mantenimiento y en las exacerbaciones. El humo de cigarrillo vuelve a actuar, predisponiendo a las infecciones por daño citolítico directo a las células del epitelio respiratorio, modificacion de la actividad ciliar, o interferencia con las funciones de los leucocitos. 

Morfología

• Macroscopía: hiperemia, e hinchazón de las mucosas. Secreciones mucosas o mucopurulentas que cubren el epitelio y pueden formar cilindros que obtruyen las luces pequeñas.
• Microscopía: hipertrofia glandular dela tráquea y bronquios. El índice de Reid mide la relacion entre la capa glandular y el espesor de la pared bronquial (normal= 0.4). Puede haber también una metaplasia escamosa y displasia. Estrechamiento de las luces, inflamación y fibrosis.

Bronquitis crónica. H-E

Clínica

• Tos productiva y persistente
• espectoración abundante
• disnea de esfuerzo progresiva
• sibilancias (en hiperreactividad de vias aereas)
• En casos más severos, generalmente fumadores: hipercapnia, hipoxemia y cianosis leve

Como ya mencionamos, tanto enfisema como Bronquitis Crónica están muy relacionados, y generalmente no se presentan como dos entidades separadas, sino que pueden coexistir en un paciente. A continuación, un cuadro comparativo con las características de los Bronquíticos (Abotagados azules), y los enfisematosos (sopladores rosados).

 

ASMA

Consiste en una enfermedad crónica inflamatoria de las vías respiratorias. Se caracteriza poe la tríada clínico patológica de:

1. obstrucción intermitente y reversible de la vía respiratoria
2. inflamación bronquial crónica con eosinófilos e hipertrofia del músculo liso bronquial
3. hiperreactividad a los broncocontrictores (7)

Generalmente se da en pacientes con atopía (70% de los casos), con concentraciones elevadas de IgE ante estímulos externos por un transtorno de hipersensibilidad de tipo I. El resto de los pacientes (30%) no se asocian con atopía, y su enfermedad puede estar desencadenada por estímulos no inmunitarios, como el frío, los fármacos y el ejercicio. Estos son casos de asma intrínseca, que no se da por mecanismos inmunitarios; mientras que el asma atópico, junto con el asma laboral y la aspergilosis alérgica, entran en la categoría de asma extrínseco. 

Epidemiología
 Se trata de una enfermedad que afecta alrededor de 10 millones de personas en los Estados Unidos. Un estudio, ISAAC (International Study on Alergy and Asthma in Children), se diseñó para poder comparar las prevalencias de asma, rinoconjuntivitis alérgica y eczema de poblaciones de diferentes países y analizar sus tendencias en el tiempo. Comparando los casos registrados en la Argentina, a lo largo del tiempo, tomando datos de la década del 90 de Buenos Aires, Rosario, y Córdoba, y casos actuales, se infiere que 1 de cada 10 habitantes de nuestro país es asmático. (8)
 Al mirar la distribución mundial de los pacientes con Asma, se comprueba la Teoría de la Higiene, que sostiene que aquellos niños que viven en estándares estrictos de limpieza, y poseen poco contacto con factores del ambiente, como la tierra, los animales y otras personas, son más suceptibles a tener enfermedades por poseer un sistema inmune "menos estimulado". Así es como la distribución mundial del Asma aumenta en los países industrializados, especialmente los anglofonos.

Patogenia
Asma Atópica
Se trata, como ya se mencionó, de una reacción de hipersensibilidad de tipo I. Lo desencadenan antígenos ambientales como el polvo, el polen, la saliva de algunos animales, y los alimentos.
 La respuesta inicia cuando una Célula presentadora de Antígenos presenta en una molecula del CMH II a la molécula antigénica procesada, y se une al TCR del linfocito CD4+, y con la ayuda de la señal de moléculas coestimuladoras de superficie se activa el linfocito T hacia su perfil Th2, que a su vez liberan citocinas como IL-4 y 13 (para el cambio de isotipo de AC a Ig-E), e IL-5 (activación de eosinófilos). Comienza una cooperación T-B, que resulta en la diferenciación del LB a célula plasmática, con la síntesis de IgE específica para el antígeno. La IgE se une posteriormente al antígeno, como al receptor de IgE de la mp de los mastocitos, produciendo la desgranulación de los mismos.

 
  Estos procesos incluyen la fase inmediata de la hipersensibilidad, que dura minutos luego de la exposición al antígeno, en la cual los mastocitos liberan sus mediadores:

• Aminas biógenas (histamina) : vasodilatación, fuga vascular
• Mediadores lipídicos (LTC4, LTD4, LTE4, PAF): broncocontricción, hipermotilidad intestinal
• Citocinas (TNF, IL-1) y mediadores lipídicos (PAF, PGD2, LTC4): inflamación
• Enzimas (triptasa) : daño tisular

 A continuación, le sigue la fase tardía, que consiste en la acumulación de leucocitos inflamatorios, incluidos neutrófilos, eosinófilos, basófilos, y linfocitos Th2. Estos producen mediadores que constriñen el músculo liso bronquial, entre los cuales se destacan  el LTC4, sus productos metabólicos, el LTD4, LTE4, y el PAF. La pricipal célula de la fase tardía es el eosinófilo, que al liberar su proteína básica principal, y enzimas como la peroxidasa, producen destrucción de parásitos, asi como también daño tisular. (9)

Asma no atópica
 Se da en personas con concentraciones normales de IgE. Se cree que muchos virus desencadenan la enfermedad, o la exacerban, al igual que ciertas bacterias, pero que no la provocan. Aún en no atópicos, se cree que el mecanismo es similar al de la desgranulación del mastocito, pero por un mecanismo alternativo, como la liberación local de neurotransmisores. Algunos virus pueden hacer descender el umbral de excitación de los receptores vagales subepiteliales.

Asma inducida por fármacos
 Es el caso del Acido Acetil Salicílico, probablemente por la inhibición de la ciclooxigenasa, que deja más sustratos disponibles para la vía de la lipooxigenasa, aumentando la concentración d emediadores lipídicos de la inflamación.

Asma laboral
 Favorecida por ciertos humos propios de industrias específicas, como resinas, plásticos, tolueno, formaldehído, y productos de la penicilina. Los mecanismos varían según el estímulo.

Morfología

• Macroscopía: hiperdistención pulmonar, pequeñas zonas de atelectasia. Tapones mucosos en bronquios y bronquiolos.
• Microscopía: tapones de moco con espirales de epitelio desprendido (espirales de Cruschmann). Numerosos eosinófilos, y cristales de Charcot-Leyden (cúmulos de proteínas de la mp de los eosinófilos). Edema, infiltrados, engrosamiento de la menbrana basal del epitelio bronquial. Hipertrofia de glándulas mucosas, y de la musculatura de la pared bronquial.

Clínica
 Crisis asmáticas que presentan disnea severa con tos prolongada (horas), y eliminación de abundantes secreciones mucosas. En su caso más grave, el status asmaticus, los paroxismos agudos tan intensos de hasta semanas de duración pueden llevar a la muerte.

Tratamiento
 Tiene dos objetivos: la prevención y la reversión de la inflamación, y a relajación del músculo bronquial. Los corticoides inhalados bloquean la producción de citocinas proinflamatorias. La relajación muscular se obtiene aumentando los niveles de AMPc intracelular, por lo que se dan fármacos activadores de la adenilato ciclasa, como la epinefrina, y los adrenérgicos beta2, así como la teofilina, que inhibe la fosfodiesterasa que escinde al AMPc y tiene efectos antiinflamatorios. También se pueden usar inhibidores de los leucotrienos. Un tratamiento eficaz en casos extremos por su alto costo, es el anticuerpo monoclonal humanizado anti IgE. Los anti histamínicos no son útiles en el tratamiento contra el asma.

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Bibliografía

(1) Nuevo Consenso Argentino de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva CrOnica
Gene R. J.1, Giugno E. R. 2, Abate E. H.3, Figueroa-Casas J. C. 4, Mazzei J. A.5, Schiavi E. A.6 y Grupo de Consenso de EPOC.
Medicina (B. Aires) v.63 n.5 Buenos Aires sept./oct. 2003
 
(2) Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts
Deepa Valvi, David M Mannino, [...], and Ruth Tal-Singer. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7: 173–182

(3) Robbins, Patología Estructural y Funcional

(4) Rhinovirus Infection Induces Degradation of Antimicrobial Peptides and Secondary Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Patrick Mallia, Joseph Footitt, [...], and Sebastian L. Johnston. Am J Respir Crit Care Med. 2012 December 1; 186(11): 1117–1124.

(5) Aging does not Enhance Experimental Cigarette Smoke-Induced COPD in the Mouse
Steven Zhou,1 Joanne L. Wright,1 Joseph Liu,2 Don D. Sin,2 and Andrew Churg. PLoS One. 2013; 8(8): e714101,*

(6) Exacerbations among chronic bronchitis patients treated with maintenance medications from a US managed care population: an administrative claims data analysis
Azza AbuDagga,1 Shawn X Sun,2 Hiangkiat Tan,1 and Caitlyn T Solem3. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013; 8: 175–185.

(7) Inmunología Celular y Molecular, séptima edición. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai 

(8) Epidemiología del asma en Argentina, Maximiliano Gómez. ArchiVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGIA CLINICA 2006;37(2):63-70

(9) Epithelial eotaxin-2 and eotaxin-3 expression: relation to asthma severity, luminal eosinophilia and age at onset. John M Coleman, Chetan Naik, Fernando Holguin, Anuradha Ray, Prabir Ray, John B Trudeau, and Sally E Wenzel. Thorax. 2012 December; 67(12): 1061–1066.