Glomerulopatías

Dentro de las Patologías del Sistema Urinario, podemos encontrar aquellas que son propias del riñón, del sistema de vías urinarias, y de la vejiga. En una primera parte, voy a encargarme de explicar la parte renal, enfocándome en las glomerulopatías, para lo cual es necesario tener en claro la estructura de su unidad funcional, la nefrona.

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 Dentro del Sistema Renal, la sede de las distintas patologías pueden estar en los siguientes lugares:

• Glomérulo
• Parénquima
• Túbulos
• Vasos Sanguíneos

GLOMERULOPATÍAS

 La porción afectada es el glomérulo. Para analizarlas, y clasificarlas, es importante tener en cuenta una serie de cambios morfológicos y funcionales, entre los cuales se incluyen:

1. Diámetro de las luces
2. Membrana basal
3. Espacio glomerular (disminuido)
4. Celularidad (en qué nivel)
5. Depósito de Materiales

La patogenia de las enfermedades glomerulares puede ser de distintas formas:

Nefritis por Inmunocomplejos Circulantes

El antígeno no es de origen Glomerular. Éste puede ser endógeno pero de otra parte del organismo, como ocurre en las enfermedades autoinmunes, como el LES; o exógeno, en el caso de infecciones por virus, bacterias, parásitos...
 La lesión del Complejo Inmune puede darse por dos vías:

1. Reclutamiento de leucocitos (1)

 

   2. Activación del Complemento:  Consiste en la activación en cascada de una serie de proteínas plasmáticas de la inmunidad innata, que se encuentran como zimógenos que se activan por acción de sus respectivas proteasas, que son complejos formados por las mismas proteínas del complemento. El sistema tiene tres vías de activación: la clásica, la alternativa, y la vía de las lectinas de unión a manosa. El punto congruente de las tres vías es el de formación del complejo enzimático C3 convertasa, el cual cliva a C3 en C3a, y C3b. Luego de la amplificación de C3 convertasa, el objetivo final es la formación del Complejo de Ataque de Membrana (MAC). Sin embargo, las proteínas intermediarias de la cascada también tienen actividad propia como opsoninas, quimiocinas, o activadoras de otras células, como los monocitos.
 La progresión de la activación del complemento está estrictamente regulada por proteínas reguladoras, como el Factor del Complemento H, o el I (CFH y CFI). La desregulación del complemento se descubrió como una de las causas centrales de muchas glomerulopatías, e incluso pueden usarse como marcadores de diagnóstico los niveles plasmáticos de C3 y C4. Recientemente se estudió los polimorfismos en proteínas como C3, CFI, y MCP (membrane cofactor protein), y su relación causal con los casos hereditarios de glomerulopatías.(2)

(3)

Nefritis causada por Inmunocomplejos In Situ

 Sus antígenos son propios del glomérulo, y se tratan de AC anti membrana basal Glomerulan (AC anti MBG), los cuales dan un patrón linear al microscopio de fluorescencia.
 Los Ac anti MBG se dirigen contra la cadena alfa3 del colágeno tipo IV; e incluso pueden hacer una reacción cruzada con la mb de los alvéolos, como ocurre en el Síndrome de Goodpasture, en el cual los órganos blanco son los riñones y los pulmones.
 El daño puede progresar hasta una forma más grave y formar semilunas en los glomérulos, que se explican más adelante.
 Otros Ag con los que interactúan los AC anti MBG son ADN, productos bacterianos (endostreteosina), Agregados de proteínas (IgG). En su uniób, influyen diversos factores, como la carga de la molécula, y su tamaño.
 El lugar de depósito de complejos inmunes es generalmente:

1. Endotelio y subendotelio: genera inflamación
2. Epitelio y subepitelio:  no dan inflamación aparente

Glomerulonefritis por reacciones imunitarias mediadas por Células

 Se cree que intervienen los linfocitos T

Mecanismos de Lesión

• Inmunitaria: Activación dela vía alternativa del complemento, celular (LT, macrófagos, y NK), y humoral
• Lesión del Podocito
• Pérdida de Nefronas
• Células que cooperan con la lesión: plaquetas (agregación), y células glomerulares (producen mediadores de la inflamación)

Clínica

 Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, y una patología renal puede pasar inadvertida por una etapa sublínica, y progresar, o presentarse de una o varias de las siguientes maneras:

1.  Hematiria/ Proteinuria Asintomática: glomerulopatías leves
2. Síndrome Nefrítico Agudo: hematuria macroscópica, proteinuria moderada, azotemia, edema. HTA. Postestreptocócico aguda
3. Sindrome Nefrótico: Proteinuria (>a 3.5 g/día), hipoalbuminemia, edema generalizado, huperlipidemia y lipiduria
4. Infuficiencia Renal Aguda: Ologuria, anuria, azotemia. FG<20%. Lesión glomerular-intersticial-vascular-necrosis tubular
5. Insuf. Renal Crónica: uremia prolongada, Creatinina >20g. FG<20%
6. Infecciones en el tracto urinario: bacteriuria y piuria. Sintompatica o asintomática. En Riñón (pielonefritis), asi como en vejiga (cistitit)
7. Nefrolitiasis: cólico renal, hematuria. Formación recurrente de cálculos. 

  Podemos clasificar a las glomerulopatías en dos grandes grupos, según los patrones de presentación clinica en los que se pueden incluir. Estos son el Sindrome Nefrótico, y el Sindrome Nefrítico. Sin embargo, esta clasificación no es tan estricta en la realidad, ya que una misma glomerulopatía puede inclinarse más hacia e Sme nefrítico, y otra hacia el nefrítico, pero a medida que van progresando, el daño en el glomérulo y sus alteraciones funcionales van haciendo los límites en ésta clasificación más difusos.

 Sindrome Nefrótico

 Incluye los siguientes puntos:

• Proteinuria masiva (3.5 g o > por día)
• Hipoalbuminemia (3g/dl)
• Edema generalizado
• Hiperlipidemia y lipiduria

El daño sigue la siguiente secuencia: deterioro de las paredes capilares del glomérulo (aumenta la permeabilidad a proteínas plasmáticas), lo que lleva a hipoalbuminemia. Como disminuye la presión osmótica, hay retención de Na+ y agua por el riñón. Esto, sumado al disbalance de presiones hidróstática y osmótica producen edema. Como disminuye el volumen plasmático, desciende el filtrado glomerular, y se acriva el sistema Renina-AT-Aldosterona, lo cual acentúa aún más el edema por mayor retención de Sodio y agua. A su vez, la hiperlipidemia está dada por un amento de síntesis de lipoproteínas en el hígado para compensar la hipoalbuminemia.
 Las causas principales en adultos, son DBT, LES, y Amiloidosis.
 Características:

1. Glomerulosclerosis focal y segmentaria
2. Enfermedad de cambios mínimos (principalmente en niños)
3. Nefropatía membranosa
4. Glomerulonefritis membranoproliferativa

Sindrome Nefrítico

Conforma un complejo clínico, generalmente agudo. Se trata de un conjunto de enfermedades de origen inmunológico, que dañan el glomérulo. Se considera una de las primeras causas a nivel mundial de la enfermedad de riñón terminal, y comparte, junto con diabetes mellitus e HTA, ser una de las principales causas de insuficiencia renal crónica en Estados Unidos, Europa, y Japón.
Numerosos estudios sugieren que la causa principal es la autoinmunidad, es decir, la falta de tolerancia de un linfocito T o B para reconocer moléculas como propias, considerándolas autoantígenos. 
 

Características:

• Hematuria (Eritrocitos dismórficos y cilindros de hematíes en orina)
• Oliguria y azotemia
• HTA y proteinuria (< 3.5 g/día)
• Edema, pero no tan intenso como en Sme nefrótico (generalmente en párpados y zonas de tejido laxo)

Progresión: la inflamación glomerular aumenta la permeabilidad capilar, permitiendo el pasaje de eritrocitos y proteínas a la orina. Disminuye el filtrado glomerular (oliguria), lo cual lleva a una retención compensatoria de líquidos y mayor liberación de renina. Estos mecanismos pueden producir HTA, con el consiguiente edema.

Con los nuevos avances del estudio de la patogenia, se están investigando nuevas terapéuticas moleculares, como los anticuerpos anti complemento, anti Fc de IgG entre otros. (4)

Podemos clasificar a las Glomerulopatías Primarias de la siguiente manera:

1. Cambios mínimos o Nefrosis Lipoidea

2. Post Infecciosa o Proliferativa Difusa Endocapilar

3. Membranosa

4. Membranoproliferativa o Mesangiocapilar

5. Mesangioproliferativas

6. Semilunas o Rápidamente evolutiva o Proliferativa Difusa Extracapilar

7. Nefropatía por IgA o Glomerulonefritis Focal y Segmentaria

8. Glomerulosclerosis Nodular o Enfermedad de Kimmestiel Wilson

9. Glomerulosclerosis Focal y Segmentaria

10. Glomerulosclerosis Global y Difusa

(5)

1.   

1.       ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS (NEFROSIS LIPOIDE)

Patogenia:  Base inmunitaria. Se cree que es por inmunidad celular mediada por Linfocitos T

Se observa a M.E. un borrado difuso de los pedicelos

M.O: Células de TCP: casi sin cambios microscópicos. Cargadas de lípidos y gotitas proteicas. Vacuolización de células epiteliales, formación de microvellocidades.

Función renal conservada en la mayoría de los casos (Sin HTA ni hematuria).

Reversible con tratamiento (corticoides)

2.       GLOMERULONEFRITIS POST INFECCIOSA AGUDA (POSTESTREPTOCÓCCICA)

 Ocurre 1-4 semanas después de una infección por streptococo (faringe o piel)

Patogenia: Inmunitaria (depósito de inmunocomplejos). Se encuentran títulos elevados de Ac Anti productos de Estreptococos Beta hemolíticos del Grupo A.

Participa el Sistema del Complemento.

Se cree que los Ag son:

·         Propios de la bacteria (endostreptosina. Ags catiónicos)

·         Proteínas modificadas por la bacteria (MBG, Ig)

Morfología: - Glomérulos hipercelulares: células inflamatorias; proliferación de células endoteliales, mesangiales, y hasta epiteliales

                      - Hinchazón celular. Depósito de fibrina en las luces capilares: obliteración

                      - Edema intersticial. Túbulos con cilindros hemáticos

                      - Microscopía inmunofluorescencia: IgG, IgM, C3 en mesangio y MB

                      - M.E: “jorobas” de Ag-Ac subepiteliales

Clínica: HTA. Oliguria. Hematuria

Evoluciona hacia: semilunas

3.       NEFROPATÍA MEMBRANOSA (GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA)

 Depósitos subepiteliales con Ig en la MBG.

Engrosamiento difuso de la pared capilar.

Idiopática (85%)- 15% secundaria a:

·         Infecciones: Hepatitis B crónica, sífilis, etc

·         Tumores (Ca de pulmón, colon; melanoma)

·         Autoinmunes

·         Exposición a sales inorgánicas (oro, mercurio)

·         Fármacos

Patogenia: GN crónica por inmunocomprejos (circulantes, pero principalmente inmunocomplejos in situ). Depósitos granulares. Activación del Complemento: Complejo lítico (MAC), produce daño al mesangio y a los podocitos, provocando que estos liberen oxidantes y proteasas.

Morfología: engrosamiento difuso de la MBG. Depósitos subepiteliales: patrón espícula y cúpula. Borrado de pedicelos. Evolución: los depósitos se borran y dejan cavidades en MBG

Clínica: Proteinuria sin inflamación grave

4.       GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA (GNMP)

 Alteraciones en MBG y mesangio. Proliferación de células glomerulares. Depósitos subendoteliales.

5-10% idiopático. A veces cuadro nefrótico/nefrítico

Hay dos tipos de GNMP, I (80%), y II

Patogenia:

·         GNMP tipo I: inmunocomplejos circulantes. Se desconoce el Ag. Complejos inmunes por: Hepatitis B y C, LES

·         GNMP tipo II: (enfermedad de depósitos densos) activación excesiva del complemento, por mecanismos diferentes a los Ac. Se cree que hay Ac anti C3 convertasa (factor nefrítico C3), que activan a la enzima, y producen escición incontrolada de C3 (vía alternativa).  También puede ocurrir una mutación del gen H (proteína reguladora del complemento). En el plasma, hay una hipocomplementemia (por uso excesivo de C3, y menos síntesis en el hígado)

Morfología: glomérulos con apariencia lobular acentuada. MBG engrosada. Contorno de doble apariencia. Inclusión del mesangio dentro de MBG.

·         GNMP I: depósitos delimitados. Subendotelio electrodenso (C# depositado en patrón granular irregular)

·         GNMP II: lámina densa y subendotelio se vuelven irregularmente electrodensos

Clínica: hematuria, proteinuria, oligouria

5.       MESANGIOPROLIFERATIVA

 Se ve mucho en Lupus: mesangial pura, con estadíos focal y segmentario.
Algunas causas de esta patología son la GN por IgA, IgM y C1 del complemento.
La proliferación mesangial da principalmente un aumento de la proteinuria, acumulación patológica de componentes de la matriz extracelular, e infiltrado de células inflamatorias.
 Hasta el momento, el único tratamiento se basaba en la inhibición del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, apoyándose en otros inmunosupresores con corticodes, o citostáticos. Está en estudio una terapeutica por inhibición de la vía mTOR (mammalian target of rapamycin), involucrada en la proliferación celular; y activada por distintos estímulos como la hiperglucemia. (7)

Clínica: comparte con síndromes nefrótico/nefrítico

  

 

6.       GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA (CON SEMILUNAS)

Lesión glomerular intensa, progresiva. Grave.

 Proliferación de las células epiteliales parietales y de la cápsula de Bowman, e infiltración por monocitos y macrófagos, formando semilunas.

Patogenia: inmunitaria

·         GNRP tipo I: Ac anti MBG: IgG y C3. A veces se producen reacciones cruzadas con la Mb de los alvéolos pulmonares (con la cadena alfa3 del colágenio tipo IV), produciendo el Síndrome de Goodpasture. Los factores involucrados en la manifestación de la enfermedad son genéticos (HLA DRB1), y ambientales (virus, pinturas, colorantes).

·         GNRP tipo II: Complicación de cualquier enfermedad mediada por inmunocomplejos. Se desconoce la causa subyacente.

·         GNRP tipo III (pauciinmunitaria) : Ausencia de Ac Anti-MBG o inmunocomplejos. Generalmente hay Ac Anticitoplasma de los NT (ANCA) como en algunas vasculitis, por eso es la manifestación renal de estas enfermedades.

Morfología:  -Microscopía= necrosis segmentaria. La MBG se rompen; las células parietales producen un exudado de fibrina que se deposita en el espacio de Bowman formando las semilunas. El resto del glomérulo es normal.

                      - Macroscopía: riñones pálidos y de mayor tamaño. A veces, hemorragias petequiales en la superficie cortical.

Clínica: Produce un Sme Nefrítico, con oliguria y azotemia más pronunciada. A veces requieren diálisis. El pronóstico es mejor cuando hay <80% de semilunas. Plasmaféresis: mejora algunos casos de Ac anti MBG y Sme de Goodpasture.

7.      NEFROPATÍA POR IgA (ENFERMEDAD DE BERGER)

Depósito de IgA en el mesangio (por inmunofluorescencia).

 La glomerulopatía primaria más frecuente en todo el mundo, aunque puede ser también secundaria a otra enfermedad (púrpura, enfermedades hepáticas, etc).

 Patogenia: Hay niveles altos de IgA en el plasma, por factores tanto genéticos (predisposición en algunos alelos de HLA), como ambientales (virus, bacterias, alimentos). Los inmunocomplejos de IgA quedan atrapados en el mesangio con presencia de C1 o C4 (activación de la vía alternativa del complemento).

Mayor predisposición: enfermos celíacos, pacientes con hepatopatías (depuración defectuosa de IgA).

Morfología: glomérulos normales. Puede haber proliferación mesangial (forma mesangio-proliferativa), proliferación segmentaria circunscrita al glomérulo (GN proliferativa focal y segmentaria), y GN con semilunas.

Clínica: Hematuria macroscópica, luego de infecciones en el aparato respiratorio o digestivo. 40% tiene solo microhematuria. 10%: Sme nefrítico. Hay una progresión hacia insuficiencia renal en 20 años.

8.       GLOMERULOSCLEROSIS NODULAR (ENF. DE KIMMELSTIEL-WILSON)

 Componente de la Nefropatía Diabética. Afecta:

   -Glomérulos: Proteinuria subnefrótica; Sme Nefrótico; Insuficiencia renal crónica

   - Esclerosis Arteriolar

    -Necrosis  papilar

Lesiones glomerulares con forma de masas hialinas esféricas o laminadas, en la periferia del glomérulo, en el núcle mesangial de los lobulillos.

 Los lobulillos indemnes tienen glomerulosclerosis difusa. Los afectados, nódulos con lípidos y fibrina, que crecen hasta englobar los capilares circundantes.

 Complicaciones: isquemia, atrofia tubular, y fibrosis intersticial.

Clínica: microalbuminuria (30-300 mg/día), proteinuria, disminución del FG, insuficiencia renal en 5 años

Evolución: El tratamiento es con control de la glucemia e IECA. Sin él, se llega a diálisis y transplante renal.

9.       GLOMERULOSCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

 Esclerosis de algunos glomérulos (principalmente yuxtamedulares; luego, corteza).

 Depósito de masas hialinas: atrapamiento de proteínas y lípidos en focos de esclerosis.

 Puede darse:

·         Asociado a otras afecciones: HIV, consumo de heroína

·         Asociado a un acontecimiento secundario (nefropatía por IgA)

·         Maladaptación por pérdida previa de nefronas

·         Congénito

·         Como enfermedad primaria

Morfología: Glomérulos= aumenta la matriz mesangial. Luces capilares obliteradas. Hialinosis. Gotitas lipídicas. Puede haber esclerosis global. Al M.E. se ve el borrado de los pedicelos.

Clínica: mayor incidencia de hematuria e HTA. Proteinuria no selectiva.

Mal pronóstico: lleva a insuficiencia renal en 10 años.

10.       GLOMERULOSCLEROSIS GLOBAL Y DIFUSA (Riñón terminal)

Se llega a esta definición al medir una tasa de filtrado glomerular (eGFR), y la relación albúmina/creatinina), identificando los siguientes estadíos:  (6)

·         Estadío 1:, eGFR >90 mL/min/1.73m², ACR ≥30 mg/g;

·         Estadío 2: eGFR 60–89 mL/min/1.73m², ACR ≥30 mg/g

·         Estadío 3: eGFR 30–59 mL/min/1.73m²

·         Estadío 4: eGFR 15–29 mL/min/1.73m²

·         Estadío 5: eGFR <15 mL/min/1.73m

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Bibliografía

(1) Robbins, Patología Estructural y Funcional

(2) Kidney Diseases Caused by Complement Dysregulation: Acquired, Inherited, and Still More to Come
Saskia F. Heeringa 1 ,* and Clemens D. Cohen 2.  Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 695131.

(3) Abul K. Abbas. Inmunología Celular y Molecular

(4)  Novel targets for immunotherapy in glomerulonephritis. Mary H Foster. Biologics. 2008 September; 2(3): 531–545.

(5) Glomerulopatías primarias. Consideraciones generales. Dr. Nelson Mazzuchi . Rev Med Uruguay 1990; 6: 151-I 56

(6) Awareness of Kidney Disease and Relationship to End-Stage Renal Disease and Mortality
Adam Whaley-Connell, DO, MSPH, Micheal G Shlipak, MD, MPH, [...], and Peter A. McCullough, MD, MPH. Am J Med. 2012 July; 125(7): 661–669

(7) Is There a Role for Mammalian Target of Rapamycin Inhibition in Renal Failure due to Mesangioproliferative Nephrotic Syndrome?  Hernán Trimarchi, Mariano Forrester, [...], and Pablo Young. Int J Nephrol. 2012; 2012: 427060