Patología Hepática

El Hígado es una glándula anexa al sistema digestivo, ubicada en el Hipocondrio Derecho, que cumple una innumerable cantidad de funciones, entre ellas:

• Funciones vasculares (almacenamiento y filtración): almacena una gran cantidad de sangre (10% del volumen total) que puede liberar a la circulación en casos de hipovolemia para evitar el shock, además de sintetizar proteínas y factores séricos. Además las células de Kupffer tapizan los sinusoides hepáticos, contribuyendo a la inmunidad innata.
• Funciones metabólicas: Participa en el metabolismo de carbohidratos, lípidos, y proteinas así como en el Almacenamiento de vitaminas, Formación de sustancias que intervienen en el proceso de coagulación (Incluye fibrinógeno, protrombina, factores VII, IX y X), Almacenamiento de hierro yEliminación o excreción de fármacos, hormonas y otras sustancias.
• Funciones secretoras y excretoras encargadas de formar bilis: La bilis es una secreción acuosa que posee componentes orgánicos e inorgánicos cuya osmolaridad es semejante a la del plasma y normalmente un humano adulto secreta entre 600 y 1200 ml diarios. Es secretada continuamente por los hepatocitos y se almacena en la vesícula, se mantiene almacenada hasta que se necesita en el duodeno. 

Las patologías del hígado pueden dividirse en:

1. INFLAMATORIAS

• Infecciosas
• No Infecciosas

2. CONGESTIVAS: ICC
3. BILIARES
4. DE DEPÓSITOS
5. NEOPLASIAS

A su vez, podemos dividirlas en PRiMARIAS o SECUNDARIAS, según afecten específicamente al hígado en el primer caso, o en el segundo, que el hígado se afecte como consecuencia de un transtorno sistémico. Al mismo tiempo, podemos identificar enfermedades:

• Difusas: la biopsia en este caso es representativa (80-100% de los casos). Se ve un infiltrado de PMN y necrosis hepatocítica.
• Focales: Un hallazgo histopatológico no descarta afección focal

Patrones Morfológicos de daño hepático

 Es necesario identificar los patrones morfológicos del daño hepático para poder correlacionar la morfología con los cambios funcionales. (1)

 Los principales son:

1) DAÑO CELULAR/DEGENERACIÓN (Y SECUELAS)

• Inducción del REL
• Gotas Hialinas
• Lipofuscinas
• Degeneración hepatocelular: edema celular hidrópico, edema celular granular, degeneración espumosa, degeneración plumosa, cuerpos hialinos, células en vidrio esmerilado
• Cambios Nucleares:  núcleos mayores, dobles, vacuolización nuclear, inclusiones intracelulares, núcleos arenosos
• Desórdenes metabólicos: colestasis (hepatocelular, canalicular, ductular), acumulación lipídica (consumo de alcohol), acumulación de pigmentos y sustancias inorgánicas (ferritina, hemosiderina, cobre-Enf de Wilson)
• Reacciones mesenquimáticas: acúmulo de células estrelladas (Hepatitis viral aguda) , peliosis hepática, granulomas (sarcoidosis, TBC)

2) MUERTE CELULAR

• Apoptosis
• Necrosis: células aisladas, grupos celulares (zonal o panlobular), confluente (submasiva o multilobular), en puente, en sacabocado (en procesos crónicos)

3) REGENERACIÓN

• Hepatocitos: células estables que pueden regenerarse ante un estímulo
• Daño celular severo: Stem Cells que regeneral
• Signos morfológicos: mitosis, más núcleos, trabéculas con más capas de hepatocitos, rosetas de hepatocitos, proliferaciones de colangiocitos

4) FIBROGÉNESIS

• Se forma ante agente tóxico o reacción inflamatoria
• Consecuencia: afecta al sistema de drenaje
• Lugar: dentro o alrededor del espacio portal, alrededor de la vena central, o en sinusoides
• Si se subdividen los nódulos de proliferación, rodeados de tejido cicatrizal, y en presencia de necrosis, estamos frente a una CIRROSIS
• Proceso: las células de Kupffer se activan e inducen a un cambio fenotípico en las células de Ito, que se transforman en miofibroblastos y comienzan a sintetizar MEC.

¿Qué debo tener en cuenta morfológicamente al examinar al hígado?

1. Tamaño: aumento o disminución
2. Forma: romo, filoso, noduloso
3. Color: hemorrágico, graso
4. Consistencia

Ictericia

 Es una manifestación de hepatopatía que se da por la retención de bilis. Se expresa como una coloración amarillenta tanto en la piel como en la esclerótica, cuando la retención de bilirrubina supera los 2,0 mg/dl. La Colestasis se define como la retención sistémica de otros solutos eliminados con la bilis, además de esta secreción.

• PREHEPATICA O HEMOLITICA
• HEPATICA
• POSTHEPATICA U OBSTRUCTIVA
• INSUFICIENCIA HEPATICA

Anamnesis y examen físico de un paciente con Ictericia:
1) Antecedentes: edad; historia familiar de enfermedad hepática; comorbilidad (antecedentes patológicos); exposición a toxinas (accidental o intencional), historia de medicamentos de uso común o esporádico; antecedentes quirúrgicos y uso de anestésicos; exposición a agentes infecciosos; uso de drogas ilícitas intravenosas.

2) Síntomas: dolor abdominal; fiebre; tiempo de evolución de la ictericia; pérdida de peso; coluria y acolia

3) Signos: datos de hepatopatía crónica; exploración abdominal (dolor, masas, líquido); estado del sensorio (encefalopatía); cicatrices abdominales; Ascitis. (3)

Hiperbilirrubinemias Hereditarias

La Hiperbilirrubinemia no conjugada se produce ya sea por aumento en la producción como hemólisis, eritropoyesis ineficaz, reabsorción de hematomas, transfusiones masivas, así como, por la captación disminuida producida por fármacos como la rifampicina entre otras. Enfermedades hereditarias como el Síndrome de Gilbert donde predomina una alteración de la conjugación de la bilirrubina por disminución de la actividad de la bilirrubina UDP glucuronil transferasa y el Síndrome de Crigler Najjar donde la actividad de la bilirrubina UGT-1 (gen de la bilirrubina) puede estar ausente (los pacientes mueren por Kernicterus en el periodo neonatal) o sustancialmente disminuida, (estos pacientes sobreviven hasta la edad adulta sin trastornos neurológicos) son el ejemplo frecuente del trastorno metabólico de la bilirrubina. Producen también hiperbilirrubinemia conjugada otros trastornos hereditarios como el Síndrome de Dubin-Johnson y el Síndrome de Rotor donde la bilirrubina directa esta aumentada pero el resto de las pruebas de función hepática son normales.

•  SINDR. DE GILBER: defecto de la coagulación
•  SINDR. DE CRIGLER-NAJJAR: defecto en la conjugación
•  SINDR. DE DUBIN-JOHNSON Y DE ROTOR: defecto en la excreción (2) 

Trastornos Circulatorios

• POR INSUF. CARDIACA: CONGESTION PASIVA CRÓNICA, NECROSIS HEMORRÁGICA CENTROLOBULILLAR, ESCLEROSIS CARDIACA
• PELIOSIS HEPATICA
• INFARTO: infrecuente, por la doble circulación hepática
• SINDR. DE BUDD-CHIARI: es la trombosis de las venas suprahepáticas
• OBTRUCCIÓN Y TROMBOSIS DE LA PORTA

Hepatitis

La inflamación del hígado, puede tener las siguientes causas:

NO INFECCIOSAS

• Autoinmune
• Alcohólica (tóxica)

INFECCIOSAS

• Virales: por virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC, VHD, VHD) y no hepatotropos (VEB, CMV, Rubéola, Enterovirus)
• bacterianas, por parásitos, hongos

Hepatitis Virales

Entra el virus a la células, rompe la cápside y libera el material genético. En el núcleo se sintetizan proteínas: antígeno de superficie, antígeno E y antígeno del core. Todos pasan a sangre menos el último que queda en la célula. Por ellos es de utilidad buscar marcadores serológicos que sean: antígeno de superficie, antígeno E, anticuerpo de superficie, anticuerpo E y anticuerpo del core.

Síndromes clínicos

• Estado de portador.: No tiene manifestaciones clínicas  ni bioquímicas de hepatitis, se lo puede descubrir solo por serología. Es más frecuentes en recién nacidos, por la inmadurez del sistema inmunológico. Riesgo de carcinoma hepatocelular.
•  Infección asintomática: Han tenido hepatitis que la resolvieron bien y sin manifestaciones clínicas. Se lo descubre por serología.
• Hepatitis aguda: Pueden producirlo los 5 virus pero el 45% de los casos es por HAV. Presenta cuatro períodos:

1) Incubación

2) Fase preicterica

3) fase ictérica

4) Convalecencia

El hígado aumenta de tamaño, se produce necrosis o apoptosis de hepatocitos aislados, hipertrofia e hiperplasia de las células de Kupffer, regeneración de los hepatocitos destruidos y en el caso de HCV hay esteatosis.

• Hepatitis crónica: Dura más de 6 meses. La produce el 10% de los casos el HCV y en algunos casos el HDV. Se divide en:

-hepatitis crónica persistente: 70% de los casos. Retraso de la resolución del episodio agudo que puede ser de varios años.

-hepatitis crónica activa: 30% de los casos. Se producen lesiones hepáticas progresivas que lleva a la cirrosis y muerte.

Hepatitis crónica especial: Hepatitis crónica autoinmune. Más frecuente en mujeres Autoinmunidad provocada por Lt con colaboración de los B. Se divide en dos tipos:

o   Tipo 1: Se producen anticuerpos anti-nucleares y/o anti-músculo liso

o   Tipo 2: Se producen anticuerpos antimicrosomales de hígado-riñón.

•  Hepatitis fulminante: Se produce una nrcrosis masiva del hígado que lleva  a la muerte en 2 a 3 semanas o submasiva que lleva a la muerte en 2 a 3 meses. Causas: 50% fármacos y químicos, hepatitis virales 15%, idiopáticas 20% y otras.

Hepatitis A (4)

  Muy frecuente, aunque pasa inadvertida; y casi el 100% de la población tiene Ac contra HAV- 

Familia: Picornaviridae. ARN monocatenario (+), desnudo. Incubación de 15 a 45 días. 

Transmisión fecal-oral. Elimina el virus por materia fecal 10 días antes y 10 días después de los síntomas. No esposible el contagio por vía sanguínea porque la viremia es muy corta.

Proteínas de cápside: Vp 1-4

 Se sintetiza una gran proteína que se escinde en las diferentes proteínas víricas, para ensamblarse con el ARN

 La patogénia está dada por mecanismos inmunológicos.

 Los Ac aparecen a la tercer semana, un poco antes de la aparición de los síntomas.

 No da estado crónico ni de portado. Hay vacunas

Clínica: desde silencio clpinico hasta hepatitis fulminante. Períodos preictérico (malestar, anorexia, fiebre) e ictérico (ictericia, coluria, acolia, fatiga, anorexia)

Hepatitis B

Familia: Hepandaviridae. Género: otrhoepadnavirus

 ADN bicatenario. Envuelto. Incubación de 1 a 6 meses. Varias vías de transmisión: parenteral, perinatal o sexual.

 Antígenos de la envoltura (forman Acs protectores): HLBs (adhesión al receptor vírico) HMBs(adsorción al hepatocito) HSBs. Indican Infección en curso

 Antígenos del core: HBc (no se detecta), y su forma secretora, HBe (indica replicación vírica, y elevada contagiosidad)

 El virus se une al hepatocito por HLBs y comienza a replicarse en forma rápida usando la polimerasa celular, produce partículas en forma excesiva y aparecen libre en sangre los antígenos E y los antígenos de superficie, no aparecen los antígenos del core. Si la inmunidad es efectiva se resuelve la infección, caso contrario el virus persistirá (se integrará y aumenta el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular. La patogenia está dada por mecanismos inmunológicos. Hay  casos de mutantes que escapan a la inmunidad de la vacuna.

El genoma se inserta ala célula al azar, desorganizando el genoma del huésped, por lo que es carcinogénico.

Hepatitis C 

Familia: Flaviviridae. Género: Hepacivirus. ARN monocatenario (+), envuelto. 

. Incubación de 1 a 6 meses. Transmisión por vía parenteral, sexual o perinatal.

 Patogenia: esta dada por efectos citocídicos del virus, mecanismos inmunológicos. Las células infectadas sufren esteatosis. 

Moléculas de membrana: Gp E1 y E2

Nucleocápside: subunidades proteicas C

Se traduce una poliproteína que se escine a las proteínas víricas. Se sintetiza nuevo ARN (+) y se ensambla y librea.

Tiende a la cronicidad, portador, aguda o fulminante (infrecuente). Aparecen en sangre anticuerpos contra la proteína de envoltura E2 (es mutante). Aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular.

Clínica: generalmente subclínica.  Solo el 20-30% de los casos clínicos se dan con ictericia.

Hepatitis D

Género: Deltavirus

ARN monocatenario (-), desnudo. Replicación defectuosa, para infectar al hepatocito requiere la presencia de HBV, al ingresar a la célula dirige la síntesis y replicación. Presenta antígeno de superficie e internamente el antígenos delta (parece en sangre con los síntomas). 

Clínica: dos modelos, la coinfección (hay Ags HBs), y la sobreinfección (período agudo donde se replica VHD, y crónico, donde aumentan los títulos de Acs Anti HD).

Incubación de 30 a 50 días en sobreinfección. Transmisión por vía parenteral o sexual. Produce toxicidad directa dependiente de HBV.

Hepatitis E

Flia: Caliciviridae

ARN monocatenario (+), desnudo. Calicivirus.

 Reservorio animal: gato, perro, cerdo, mono. Incubación de 15 a 30 días. 

Transmisión fecal-oral. 

Generalmente es autolimitada, peligro en embarazadas. Rara vez es fulminante, nunca crónica ni portador.

En embarazadas, aumenta el riesgo de hepatitis fulminante.

Hepatitis G

ARN monocatenario, semejante al HCV. Contagio parenteral, quizás también por vía sexual. No es patogénico ni hepatotrofo. Infecta mononucleares, suele haber oninfección con el HIV.

Tumores Hepáticos

HIPERPLASIAS 

se dan por falla de aporte sanguíneo desde ramas de la porta por obliteracion.

• NODULAR FOCAL : carece de cápsula, está bien delimitada. Es un nódulo amarillo con fibrosis central de aspecto estrellado, porque son tabiques fibrosos que parten del centro, los hepatocitos son normales. Buen pronóstico. Se da frecuentemente en mujeres en edad reproductiva
• NODULAR REGENERATIVA (nódulos macrorregenerativos) : son múltiples nodulos que afecta al higado en forma difusa, carecen de fibrosis, y hay abundantes hepatocitos atróficos. Lleva a la hipertensión portal. Se ha asociado a HIV y trasplantados. No hay señales de atipía.

ADENOMA HEPATOCELULAR

Los adenomas incluyen en su estructura sinusoides, venas centrales y arterias; pero no tienen tractos portales bien definidos ni conductos biliares. Son tumores usualmente solitarios y se encuentran más frecuentemente en el lóbulo derecho. Aunque son primariamente tumores epiteliales, cambios proliferativos vasculares están comúnmente presentes.

 Se da en mujeres, asociado a la ingesta de anticonceptivos orales. Si la paciente suspende el farmaco la neoplasia sufre regresión. (5)

- Morfologia: nódulo de color amarillo, carecen de capsula, pueden llegar hasta 30 cm. Histologia: formado por cordones de células, pueden llegar hasta 30 cm. Histologia: formado por cordondes de células semejantes a hepatocitos separados por sinusoides, carecen de conductos biliares, pueden estar teñidos de bilis. Importancia: tienen ubicación subcapsular siendo susceptibles de romperse, lo que provoca na hemorragia grave. Se podrian transformar en carcinoma en pacientes con glucogenosis.

CARCINOMA HEPATOCELULAR (90%)

Es una de las causas principales de muerte en pacientes con cirrosis hepática

Factores predisponentes:

• HBV (por la proteina X) y HCV, en los estados de portador y crónico.
• Cirrosis
• Aflatoxina B1 (producida por el hongo aspegillus flavus)
• uso de esteroides androgénicos
• tirosinemia: rara enfermedad hereditaria
• glucogenosis
• Edad >60 años

Morfologia:

• Macroscopía:  3 patrones 

1. masa unifocal
2. nodulos multifocales
3. forma difusa

• Microscopía: 

 Cordones celulares separados por sinusoides, incluso están teñidos de bilis, si estan poco diferenciados, las celulas pueden tener aspecto fusiformes.

Evolución: metastatizan a ganglios regionales y por via hemática venosa crece como un cordón serpenteante dentro de la porta, cava inferior y puede llegar a la auricula derecha, muy tardiamente diseminan a pulmon, en algunos casos, no llega a la metastasis pulmonar, porque antes el paciente muere por insuficiencia hepatica. La sobrevida es de 8 meses tras el diagnostico. Hay una forma poco frecuente de C. hepatocelular, llamada CARCINOMA FIBROLAMINAR, la cual no se asocia a ningun predisponente, se da entre los 20 y 40 años, no predomina en ningun sexo. Se caracteriza por formar cordones celulares bien diferenciados, separados por tabiques fibrosos gruesos. Tiene buen pronóstico, a los 5 años, 60%.

(6)

COLANGIOCARCINOMA (10%)

Tumor maligno originado en el epitelio de los conductos biliares intra o extrahepáticos.

Anatómicamente distinguimos el colangiocarcinoma intrahepático (20% a 25%), el perihiliar (50% a 60%), el extrahepático distal (20% a 25%) y el multifocal (5%) . El extrahepático también se clasifica en el del tercio superior de la vía biliar (hepático común, confluencia hiliar o hepáticos derecho e izquierdo), el del tercio medio (colédoco hasta un plano dado por el borde superior del duodeno) y el del tercio inferior (desde el plano del borde superior del duodeno hasta la ampolla de Vater). Se denomina tumor de Klatskin al colangiocarcinoma situado en la confluencia hiliar. (7)

Factores predisponentes: 

Thorotrast o dióxido de torio (medio de contraste radiactivo utilizado para vias biliares)

infeccion del arbol biliar por parasitos

quistes congenitos de la via biliar intrahepatica (enfermedad de Caroli)

colagitis esclerosante primaria

Morfología: puede ser exofítico, polipoide o infiltrativo. Se origina en el epitelio de los conductos, presenta elementos glandulares productores de moco, no contiene bilis. Hay abundante desmoplasia.

 Evolución: metastatizan a ganglios regionales, y pot via hemática a pulmón, cerecho, hueso, suprarrenales. La sobrevida: 6 meses tras el diagnóstico.

HEPATOBLASTOMA

 Infrecuente.  Tumor hepatico mas frecuente en niños.

Dos tipos: 

• Epitelial.: remedan hepatoblastos 
• Mixto.: mezcla epitelio y mesenquima.

 Sobrevida: a los 5 años, 80%

********************************************************************************

Bibliografía:

(1) Robbins, Patología Estructural y Funcional

(2) Hiperbilirrubinemia. Dra. Gerka Tremont* *Centro Médico Asistencial Federico Ozanam. Guatire edo- Miranda. Venezuela. Gen v.63 n.2 Caracas jun. 2009

(3) El enfoque del paciente ictérico.Luis D. Quesada, Henry Zamora,Alfredo Martén (QdDG).
Acta méd. costarric vol.47 no.1 San José ene. 2005

(4) Basualdo JA, Coto C, de Torres R. Microbiología Biomédica. Segunda Edición. Buenos Aires; Editorial Atlante, 2006

(5) Ruptura de un adenoma hepático como causa de sangrado en el tercer trimestre de la gestación: reporte de un caso y discusión de la literatura. J Rosales1; E Avila1; M Orrego1; AM Cajas2 y A Zolezzi3.
Rev. gastroenterol. Perú v.21 n.4 Lima oct./dic. 2001

(6) Particularidades del carcinoma hepatocelular en los pacientes con cirrosis hepática. Special features of hepatocellular carcinoma in patients presenting with liver cirrhosis. Marlen Ivón Castellanos Fernández,I Yaritza López Díaz,II Yoan Antonio Sánchez Rodríguez,III Sacha Lazo Del Vallin,IV Julio César Hernández Perera. Rev cubana med v.50 n.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2011

(7) Colangiocarcinoma. Actualización, diagnóstico y terapia.Cholangiocarcinoma.
Luis Burgos San Juan. Rev Méd Chile 2008; 136: 240-248