Aparato Genital Femenino

 Distintas patologías pueden verse a lo largo del Aparato Genital Femenino. A continuación voy a describir las que asientan en la vulva, vagina, cuerpo y cuello uterino; ademas de aquellas que afectan a los ovarios.

VULVA

Vulvitis

La inflamación puede darse por distintos factores, desde una infección (siendo HPV, herpes genital, infección supurativa gonocócica, sífilis, y cándida las más frecuentes), hasta procesos no infecciosos, que incluyen:

• Dermatitis de Contacto Irritativa: por la interacción con agentes irritantes como el jabón, la propia orina, detergentes, antisépticos, alcoholes. Se presenta como pápulas blanquecinas y supurantes, e incluso costras y eritema.

• Dermatitis de Contacto Alérgica: la alergia implica una respuesta del sistema inmune ante sustancias que normalmente no son antigénicas, pero desencadenan una reacción en individuos predispuestos, como lo son perfumes, aditivos de cremas, ropa, etc. 

 Ambas formas pueden presentar prurito, que exagera el cuadro si la paciente se rasca y lesiona la superficie lesionada. Puede ocurrir también una forma subaguda con hiperplasia epitelial. 

Trastornos no neoplásicos (Distrofias de vulva)

Pueden agruparse bajo el término Leucoplasia, ya que tienen un aspecto blanco, y presentan engrosamiento mucoso (opaco), prurito, y signos de inflamación.

 Dentro de ellas distinguimos dos variantes:

• Liquen Escleroso: atrofia epitelial, adelgazamiento de la epidermis, fibrosis y cicatrización. La piel presenta un aspecto gris pálido apergaminado, con atrofia de labios e introito. Se ven placas blancas que pueden confluir. Se cree que es de patogenia autoinmune, y si bien es una lesión benigna, las pacientes que lo padecen tienen un riesgo de un 15% de desarrollar un carcinoma escamoso a lo largo de su vida.

• Liquen Plano Simple: engrosamiento epitelial (estrato granuloso), de aspecto blanco, con hiperqueratosis y prurito. Hay un infiltrado mononuclear intenso en la dermis. No tiene relación con el riesgo de cáncer, pero puede estar presente en los bordes de una lesión cancerosa. 

Tumores

Condilomas

Son verrugas anogenitales, y las formas más comunes son el Condiloma Plano (lesión levemente elevada, propia de la sífilis primaria), y el Condiloma Acuminado (papilares, o planos y rugosos)

• Macroscopía: tamaño variable entre milímetros y varios cm, rosador o rojo amarronados.
• Microscopía: papiloma con acantosis e hiperqueratosis. Vacuolización citoplasmática perinuclear, pleomorfismo nuclear, y coilocitosis (Efecto citopático del HPV)

Coilocitos

Diagnóstico (2)

1. Observación directa y aplicación de ácido acético más observación con el colposcopio.
2. Para identificar el Virus, PCR e hibridación del ADN

Tratamiento

1. Destrucción del condiloma con ácido tricloroacético, podofilina, 5 fluoracilo, electrofulguración, radiofrecuencia, láser y cirugía.

VIN 

 Corresponde a la neoplasia vulvar intraepitelial. Lesión escamosa con atipía localizada en el epitelio vulvar. Se distinguen los siguientes tipos: 

 VIN I= con bajo potencial de malignidad

 VIN II y II = tienen moderado y alto grado de malignidad respectivamente, presentan mayor atipía, y el III se concidera Carcinoma In Situ. Las lesiones pueden ser multifocales, y acompañadas por Hiperqueratosis. No se sabe si todos los VIN de mayor riesgo derivan a un carcinoma invasor, pero si hay mucha evidencia de que estas lesiones preceden proliferaciones malignas.

Al igual que en la mama, puede haber una manifestación en la piel, indicador de un posible carcinoma subyacente, en la Enfermedad de Paget Extramamaria. Con clínica e histología muy similar a la de la mama (eritema, piel pruriginosa y costrosa), se da en regiones extramamarias ricas en glándulas sudoríparas en pene y en escroto .Aparece en mujeres y hombres mayores de 60 años preferentemente y tiene predilección por áreas, con predominio de glándulas apócrinas incluida la vulva, pene, escroto, ano y región perianal y axilar.
 En períodos más avanzados pueden encontrarse nódulos y palparse adenomegalias regionales. En la mayoría de los casos representa un carcinoma in situ, más probablemente derivado de la porción intraepidérmica de un conducto sudoríparo. En menor proporción de casos representa una metástasis epidermotropa o la diseminación de un carcinoma sudoríparo o de un adenocarcinoma genitourinario o gastrointestinal subyacente asociado(3) 

PAS (+) en células de Paget. 100x

VAGINA

Vaginitis

Bacterias, hongos y parásitos pueden infectar la vagina produciendo una inflamación que se manifiesta con leucorrea clínicamente. Puede ser específica o inespecífica, y puede tratarse de una infección externa, por ejemplo en una ITS, o secundaria a una infección contigua; o bien puede darse por flora habitual de la vagina, que oportunamente ataca en casos de inmunosupresión, como inmunodeficiencias primarias o secundarias, diabetes, pacientes oncológicos; también tras un embarazo o un aborto, o al eliminar la flora habitual por medidas antisépticas exageradas o antibioticoterapia. Los microorganismos causales más frecuentes son Trichomonas Vaginalis, y Candida Albicans.

VaIN

Se trata de las neoplasias intraepiteliales vaginales. Son lesiones con atipía asociadas a la infección por HPV, que al igual que las de la vulva y del cuello de útero van del grado I al III en orden creciente de potencial de malignización, siendo el III el Carcinoma in Situ.

Carcinoma Escamoso

Es el carcinoma invasor que se asocia, en la mitad de los casos a la presencia de ADN del HPV. El cáncer de células escamosas de la vagina se disemina lentamente y suele quedarse cerca de la vagina, pero se puede diseminar hasta lospulmones, el hígado o los huesos. (4)

Adenocarcinoma (Células claras)

Comienza en las células glandulares. El adenocarcinoma tiene mayor probabilidad de diseminarse hasta los pulmones y los ganglios linfáticos que el cáncer de células escamosas. Un tipo poco común de adenocarcinoma se relaciona con la exposición al dietilstilbestrol (DBS) antes de nacer. Los adenocarcinomas que no se relacionan con la exposición al DES son más comunes en las mujeres después de la menopausia. (5)

Sarcoma Botrioide

Es una forma rara de cáncer primario de la vagina, que se manifiesta con pólipos blandos; y se da en lactantes y niñas menores a 5 años

CUELLO DE ÚTERO

Cervicitis

 Puede darse como en otros lugares, por procesos traumático no infecciosos, o infecciosos. En el último caso, el glucógeno contenido en las células descamadas del epitelio cervical sirve de sustrato para microorganismos endógenos (estreptococos, estafilococos, y E. Coli). Esto, más un posible cambio en el medio químico, como el aumento del pH. También la afección puede ser específica por microorganismos como gonococo, clamidias, micoplasmas, y herpes virus.

 El epitelio responde cambiando su epitelio de cilíndrico a escamoso, que puede crecer en exceso y tapar la entrada de las criptas, produciendo acumulación de moco que atrae un infiltrado leucocitario. Cuando el proceso es crónico pueden haber signos de repetida lesión con ulceración, e intentos de reparación con displasia. A esto se suma el edema intercelular (espongiosis), y alteraciones de epitelio y estroma.

 Puede darse un cuadro clínico con secreción mucopurulenta, o subclínico en mujeres asintomáticas.

Tumores

Pólipos Endocervicales

 Son tumoraciones de hasta 5 cm, generalmente sésiles, que llaman la atención de la paciente porque pueden producir hemorragia o un manchado vaginal irregular. Se originan en su mayoría en el endocervix, por lo cual sus glándula spueden secretar moco, aunque puede ir acompañado de una metaplasia escamosa.

 Son relativamente inofensivos, y se extirpan quirúrgicamente.

Displasias de Cuello de Útero

 Hablamos de displasias del cuelllo de útero cuando hay presencia de atipias celulares de grado diverso, aunado a un trastorno de la maduración en el caso de que tenga lugar en epitelios estratificados. Aparece por vía directa o metaplásica en el epitelio de revestimiento cervico-uterino tanto en la superficie como en las glándulas. (6)

Factores de Riesgo:

1. Primarios: 

• Zona de transformación Cervical (o zona de unión escamo columnar)
• Papiloma Virus Humano (HPV)

    2. Secundarios:

• Cofactores exógenos: tabaco (concentra el moco), consumo prolongado de ACO, otras infecciones de transmisión sexual
• Cofactores endógenos: respuesta inmune del huesped, multiparidad

 Se vio que el  Virus del Papiloma Humano (HPV) juega un papel importante en la patogenia de estas alteraciones.
 Es un virus pequeño, no encapsulado, con una estructura icosaédrica y una doble cadena de ADN circular de 7.500 a 8.000 pb. Este virus pertenece a la familia de los Papovaviridae, incluida en el género Papilomavirus.
 Al infectar, provoca un crecimiento benigno, verruga, o papiloma, ubicado en cualquier lugar del cuerpo. Se identificaron al menos 58 diferentes VPH usando técnicas moleculares, estableciendo su relación con tipos particulares de tumores.

Se pueden distinguir distintos tipos de HPV según el riesgo que produzcan. Los de Bajo Riesgo Oncogénico incluyen los 11 y 6. Dentro de los de Alto Riesgo Oncogénico están el 16, 18, 31, 33, 35, y 39. Los principales son los 16 y 18, que son carcinógenos de tipo 1, es decir, carcinógenos para humanos.

 La replicación de los virus papiloma depende del grado de diferenciación de los queratinocitos; las partículas virales maduras sólo se detectan en los núcleos de los estratos granuloso y córneo.

Morfología
 Los efectos citopáticos que se observan en el epitelio, tales como la presencia de inclusiones intra-citoplasmáticas o nucleares, o la vacuolización peri-nuclear son típicos de los COILOCITOS. Sin embargo, son secundarios a la interferencia ocasionada por el virus en la diferenciación de la célula huésped. Aún no se conoce cómo este virus tiene la capacidad de penetrar la piel intacta; se sospecha que los micro-traumas facilitan su acceso a las capas más profundas de piel y mucosas.(7)

Virus:
La organización del genoma es la misma para los diferentes tipos de VPH y consiste en tres regiones:
•

- E (early-temprana): contiene genes para la codificación de proteínas reguladoras, transformadoras y replicadoras.

• E1, E2: proteinas necesarias para la replicación extracromosómica
• E4: degradación de citoqueratina: efecto citopático
• E5: transformación celular. Se dimeriza en la MP y se une a EGFr e impide que se degrade
• E6: se une a P53: se dirigen a un proteosoma, y se impide la apoptosis, y la detención en G1
• E7: se une a prot Rb, y libera E2F
• E6 y E7 activan la telomerasa humana

                     
-• L (late-tardía): contiene genes para la codificación de proteínas estructurales de la cápside.

-• Regiones no codificantes.

Lesión

• Alto Grado: integración del Virus al genoma. Esta situación es "accidental" para el virus. Se desrregula la expresión de E6 y E7 (se sobreexpresan)
• Bajo Grado: no se integra al genoma. Se mantiene de forma episomal, y expresa poca proteína.

 La infección persistente ES responsable del Cáncer, pero No todos los HPV son oncogénicos.

(8) 
Como ya se mencionó, el HPV infecta (transmisión sexual) a las Células basales del epitelio escamoso por un microtraumatismo, dando lugar a un epitelio hiperplásico en la Zona de unión Escamo Columnar. Esta zona es sensible a la metaplasia, y es suceptible a la carcinogénesis por HPV. Esto se da por su fragilidad mecánica (una relación sexual puede exponer la capa basal) e inmunológica (menor densidad de Células de Langerhans, además de la expresión de citocinas inmunosupresoras IL-10 y TGF beta).

Neoplasia Intraepitelial Cervical

CIN I: Displasia leve (o LSIL= lesión intraepitelial escamosa de bajo grado)

CIN II: Displasia moderada

CIN III: Displasia severa y Carcinoma in Situ (CIN I y II corresponden a HSIL, o lesión intraepitelial escamosa de bajo grado).

Cancer de Cuello de Útero

Entre ocho y nueve de cada diez casos son carcinomas de células escamosas, los cuales al observarse con un microscopio, se ve que están formados por células parecidas a las células escamosas que cubren la superficie del cuello del útero. Para el resto de los casos, la mayoría sonadenocarcinomas que comienzan en las células glandulares que producen mucosidad. Con menor frecuencia, el cáncer tiene características de ambos tipos y se conoce como carcinoma mixto o adenoescamoso.

Diseminación

• Por contigüidad
• Hematógena
• Linfática

Estadificación 

CUERPO UTERINO

Endometritis

 Esla inflamación del endometrio. Suele asociarse con retención de productos de un parto o un aborto, un cuerpo extraño, o un DIU. 

Clasificación: 

Puede dividirse en: 

1. Aguda: predomina la respuesta neutrofílica
2. Crónica: mayor infiltrado linfoplasmocitario

Etiología: generalmente es causada por microorganismos de la flora normal dela vagina o el intestino. Si es aguda, es causada generalmente por Gonococo o por C. Trachomatis. Si se da por Clamidias o Mycoplasma,  aumenta el perfil linfocitario. Puede ser ocasionado por M. Tuberculosis.

Clínica: se da dentro del cuadro de la enfermedad inflamatoria pélvica. Presencia de fiebre, solor abdominal, alteraciones menstruales, infertilidad, y hasta embarazos ectópicos.

Adenomiosis

Es el crecimiento de la capa basal del endometrio hacia el miometrio, entre los haces musculares; ocasionando una hipertrofia reactiva del miometrio. 

 El útero aumenta de tamaño, y si bien el estroma endometrial o las glándulas que crecen no presentan cambios cíclicos (estrato basal), pueden provocas dismenorrea, y dolor cíclico.

Endometriosis

 Se trata de focos ectópicos de estroma y glándulas endometriales (trompas de falopio, ovarios, fondo de saco de Douglas, trompas, tabique rectovaginal; hasta ombligo, ganglios linfáticos, pulmones, y cavidad abdominal), que sufren cambios cíclicos.

 Se sugieren tres teorías para explicar su origen:

1. Teoría de la Regurgitación: reflujo menstrual hacia las Trompas de Falopio, con posterior implante; aunque esta teoría no explica los lugares distantes como el pulmón.
2. Teoría Metaplásica: propone la diferenciación de tejido celómico hacia endometrial
3. Teoría de la diseminación Vascular o Linfática

Morfología:

•  Macroscopía: nódulos rojos azulados o amarillo amarronados. Se ubican por debajo de la serosa y miden de 1 a 2 cm. Si afectan el ovario y se forman quistes hemorrágicos, se transforman al envejecer en los Quistes Chocolates. 
• Microscopía: glándulas endometriales, estroma, o pigmento de hemosiderina

Clínica

 Dolor en la defecación, el coito (dispareunia), y disuria. La cicatrización en trompas y ovarios puede llevar a la esterilidad (patología presente en el 50% de las mujeres infértiles). Casi siempre hay dismenorrea y dolos pélvico.

Hemorragia Uterina Disfuncional

Pueden haber distintas alteraciones de la función menstrual:

• Menorragia: hemorragia intensa durante la menstruación
• Metrorragia: hemorragia irregular entre ovulaciones
• Hemorragia ovulatoria: intermenstrual
• Hemorragia posmenopáusica

 La Hemorragia Uterina Disfuncional se debe a la hemorragia anómala en ausencia de una lesión orgánica.

Causas: Exceso de estrógenos con relación a la progesterona, por falta de ovulación. Esto se debe a una alteración del eje hipotálamo hipofisario, la tiroides, suprarrenales, o una lesión propia del ovario; estrés, obesidad,  u alguna otra condición afectante. 

La fase proliferativa de esta manera, no va seguida de una fase secretoria normal.

Hiperplasia Endometrial

Fisiológica: Embarazo
Patológica: por estimulación estrogénica prolongada, debido a =

• Enfermedad poliquística de ovario
• Tumores ovaricos funcionantes
• Administración prolongada de sustancias estrogénicas (ej: en menopausia)

Según la OMS, la Hiperplasia puede ser:

SIMPLE (leve o quística) = se asemeja a un endometrio proliferativo. Generalmente evoluciona hacia atrofia quística, NO hacia carcinoma

• Típica: glándulas normales, o con dilataciones quísticas, pueden estar aumentadas en número. Hemorragias fuera de períodos menstruales
• Atípica: alteraciones en la arquitectura o en células glandulares

COMPLEJA (Adenomatosa) = se asemeja a un endometrio secretante. Evolución hacia carcinoma endometrioide

• Típica: aumento del número de glándulas, muy cerca una de otras (espalda con espalda). Epitelio sin atipía. Las glándulas penetran el estroma.
• Atípica: Atipía (como un Ca in sutu) Mayor número de glándulas, más estratos. Tratamiento: histerectomía.

Neoplasia Endometrial Intraepitelial

 Características:

1. Atipía citológica: células cilíndricas malignas, ciliadas, formación de papilas
2. Extensión superficial
3. PRECURSOR del carcinoma seroso
4. Sobre un endometrio con atrofia quística

Tumores de Endometrio 

Representa el promer lugar afectado del tracto genital femenino, y el tercer lugar de incidencia de cáncer en la mujer. Es además el que mayor posibilidades de curación tiene.
Origen:

• 97% glandular (Adenocarcinoma)
• 3% mesenquimático (Sarcoma)

 SIEMPRE en una hemorragia uterina en una mujer perimenopausica, pensar en neoplasia endometrial.

TIPO I

Adenocarcinoma / Carcinoma Endometrioide

55-65 años

TIPO II

67-65 años

Ca Seroso

Ca de Células Claras

Ca Mulleriano mixto (Carcinosarcoma)- Células epiteliales y mesenquimatosas

Favorecen: Obesidad, Diabetes, HTA, Infertilidad (hay ciclos anovulatorios, con períodos largos de estimulación estrogénica), y estim. de estrógenos

Adenocarcinoma (Tipo I)

La mutación principal es del Gen PTEN (supresor), y tardíamente KRAS, P53, y Beta Catenina.

Hay sobreexpresión de HER2/Neu en el 33% de los casos

La secuencia va de un endometrio proliferativo, a una hiperplasia simple (por mutación de PTEN), hacia una hiperplasia compleja, siguiendo con compleja atípica, evolucionando hacia un adenocarcinoma por acumulación de mutaciones. 

GRADOS histológicos de malignidad:

1. Hasta 10% de glándulas sin luces (sólido o macizo)
2. Hasta un 50% sólido
3. >50%sólido (sale del útero hacia órganos vecinos)

Diseminación principalmente linfática

(9)

Carcinoma Seroso (Tipo II)
 La lesión precursora es el Ca endometrial intraepitelial
Edad: 65-75 años
Mutacion en forma temprana: P53

La evolución comienza desde un endometrio atrófico, hacia una atrofia endometrial quística, siguiendo como un carcinoma intraepitelial; finalmente dando un carcinoma seroso.

Diseminación principalmente hemática.

Tratamiento: histerectomía

ESTADÍOS DEL CARCINOMA

1. Cuerpo Uterino: importante: cuánto invade el miometrio

• 1/3 superior: diseminación hemática
• 1/3 inferior: diseminación linfática

    2. Cuerpo y Cérvix. (A= glándulas cervicales; B= glándulas y estroma)
    3. Fuera del útero, dentro de la pelvis
    4. Fuera de la pelvis (vejiga, recto)

OVARIOS

Quistes Luteos y Foliculares

Su origen es el de los Foliculos de Graaf, y ocupan el espacio subseroso. Pueden originarse del foliculo integro, o se aquellos que se rompieron para formar el cuerpo luteo. Son lesiones inocuas, pero pueden producir dolor pelvico.

Morfologia:

•  Macroscopia: son generalmente multiples, de 1 a 1,5 cm de diametro, llenos de liquido seroso claro. 
• Microscopia: su volumen puede aumentar por la acumulacion de liquido, agrandando el quiste y atrofiando las celulas de revestimiento, que normalmente son granulosas o luteas.

El quiste folicular preovulatorio generalmente secreta estrógenos y se produce por sobreestimulación de hormona folículo estimulante. El quiste de granulosa luteínica secreta progesterona y frecuentemente se origina de folículos que no alcanzaron a romperse al ovular. El de teca luteínica secreta andrógenos, tiene luteinización predominantmente de la teca interna y se produce por sobreestimulación de hormona luteinizante (LH) o gonadotrofina coriónica (HCG), endógenas o exógenas. Los quistes del folículo atrésico pueden secretar andrógenos.
Las complicaciones de estos quistes son la hemorragia intraquística y ruptura al peritoneo. (10)

Ovarios Poliquisticos

 Aumento de volumen de ambos ovarios (2 a 3 veces lo normal), que inicia generalmente despues de la menarca. Muestran una cápsula (albugínea) gruesa, fibrosa y múltiples folículos dilatados, de 5 a 10 mm, con luteinización de la teca interna y, a veces, del estroma ovárico. Hay una llamativa ausencia de cuerpos luteos. Se asocia con un cuadro anovulatorio crónico, que es frecuente causa de infertilidad. A veces se presenta con la tríada del síndrome de Stein-Leventhal: amenorrea secundaria, obesidad e hirsutismo. 

 Se cree que la patogenia esta en los niveles elevados de LH, y bajos de FSH, probablemente por el exceso de androgenos producido por los ovarios, que se convierten en estrona en el tejido graso periferico y regulan negativamente a la FSH en  la hipofisis. 

Quistes ováricos foliculares (A-D), del cuerpo lúteo (E-G)y del cuerpo albo (H). a: granulosa, b: membrana basal,c: teca, d: granulosa luteinizada, e: teca luteinizada, f:células luteinizadas en involución, g: fibrina, h: tejido conectivo laxo, i: sangre, j: tejido conectivo denso, k:vasos prominentes, l: tejido acelular hialino. A: quiste folucular no luteinizado, B: quiste granulosa-luteínico, C:quiste teca-luteínico, D: quiste folicular en involución, E:cuerpo lúteo quístico, F: quiste joven del cuerpo lúteo, G:quiste antiguo del cuerpo lúteo, H: quiste del cuerpo albo 

Tumores de Ovario 

Se clasifican, segun si derivan de:

• De Epitelio Superficial (Celomico): trompas de falopio, revestimiento endometrial y endocervical
• De Celulas Germinales: desde el saco vitelino
• Del Mesenquima: estroma y cordon sexual

De Epitelio Superficial

1. SEROSO: los mas frecuentes. Benignos,  o con comportamiento maligno, especialmente entre los 45 y 65 años. Quisticos, grandes, los malignos penetran en la serosa. Proyecciones papilares hacia las cavidades quisticas, con epitelio monoestratificado cilindrico, de celulas ciliadas  y secretoras. Cuerpos de psamoma en las puntas de las papilas. Mutaciones de BRAF y K-RAS en tumores de bajo potencial maligno, y de p53 y BRCA1 en los de alto grado.
2. MUCINOSO: similares a los serosos, pero sus celulas secretan mucina como las del endocervix. Generalmente grandes y multiloculares. Los malignos penetran la serosa, forman papilas y presentan areas solidificadas.
3. ENDOMETRIOIDE: solidos o quisticos. Forma glandulas tubulares similares a las del endometrio revistiendo los espacios quisticos, llenos de un liquido achocolatado. Suelen ser malignos. Mutaciones del PTEN (supresor).
4. BRENNER: tumor raro, solido. Nidos de epitelio de transicion entre un estroma abundante. Generalmente unilateral, con capsula lisa blanquecina. Son en su mayoria benignos
5. CISTOADENOFIBROMA/SARCOMA/BORDERLINE
6. TUMOR DE CELULAS CLARAS

De Celulas Germinales

1. TERATOMA: cuanto mas joven es la paciente, y menos diferenciado el tumor, es mayor el potencial de malignidad, y contiene derivados neuroepiteliales inmaduras (contienen tejido diferenciado hacia cartilago, hueso, musculo, nervio,etc) a diferencia de los derivados de piel y anexos de los teratomas benignos (quistes dermoides)
2. DISGERMINOMA: unilaterales, equivalente al seminoma. Masas solidas, generalmente malignas. Cordones celulares separados por escaso estroma, que puede tener linfocitos y hasta granulomas. 
3. DE SACO VITELINO: tumor del seno endodermico. Diferenciacion hacia estructuras vitelinas.
4. CORIOCARCINOMA:  unilateral. Focos hemorragicos, con dos tipos de epitelio, citotrofoblasto, y sincitiotrofoblasto. Amplia metastasis, que ocurre rapidamente.
5. CARCINOMA EMBRIONARIO

De Cordon Sexual/Estroma

1. FIBROMA-TECOMA: celulas fibrosas grises solidas, tecales cargadas de lipidos. El 40% produces ascitis e hidrotorax (Sme de Meigs). Son no funcionantes. 
2. CELULAS DE LA GRANULOSA-TECA:  cordones o laminas de celulas cubicas de la granulosa, mezclados con celulas tecales cargadas de lipidos. Puede remedar al foliculo ovarico. Funcionantes, y la alta cantidad de estrogenos que secreta aumenta el riesgo de carcinoma de endometrio o mama. 
3. CELULAS DE SERTOLI-LEYDIG: recuerda el desarrollo de los tubulos o cordones y celulas de Sertoli. Son masculinizantes o desfeminizantes, raramente malignos. 

Estadio clínico de los tumores malignos de ovario:

I. Limitado al ovario; líquido peritoneal negativo de células tumorales malignas; no evidencias clínicas ni radiológicas o histológicas de la enfermedad fuera del ovario. Marcadores tumorales normales.

II. Enfermedad microscópica residual o presencia de ganglio linfático positivo (< 2 cm), líquido peritoneal negativo de células malignas. Presencia de gliomatosis peritoneal. Marcador tumoral positivo o negativo.

III. Ganglios linfáticos involucrados (metástasis ganglionar) mayores de 2 cm; quedó tumor residual o solamente se realizó biopsia; vísceras contiguas involucradas (epiplón, intestino, vejiga); líquido peritoneal positivo de células malignas. Marcadores tumorales positivos o negativos.

IV. Metástasis distantes, incluyendo el hígado.

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Bibliografía:

(1) Robbins, Patología Estructural y Funcional

(2) Neopasias benignas de la vulva, sintomatologia, epidemiologia y tratamiento. Dr. Gregorio Urruela Vizcaíno Dr. Christian Alexis Vela Acuña Residentes II. Feb 10, 2009.

(3)Enfermedad de Paget extramamaria perianal. Extrammary Paget - perianal carcinoma
N Grinspan Bozza , GF Sánchez , EF Chajade y AM Salinas Mejía.
Rev. argent. dermatol. vol.91 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct./dic. 2010

(4) NCI, Instituto Nacional del Cáncer, EEUU

(5) ADENOCARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS DE LA VAGINA. Rubén Urrejola S. Ana María Carrasco T. Fernando Heredia M. Oncología Ginecológica, Anatomía Patológica, Instituto Clínico Oncológico Fundación Arturo López Pérez

(6) Cuello uterino: atipias y lesiones premalignas no invasoras.
Drs. Pedro J. Grases, Francisco Tresserra Casas, Luciano López-Marín. Servicio de Anatomía Patológica* y Laboratorio de Citología** del Instituto Universitario Dexeus, Barcelona-España. Rev Obstet Ginecol Venez v.66 n.2 Caracas jun. 2006

(7) Diagnóstico y terapia del virus papiloma humano.Diagnosis and treatment of human papilloma virus.
Marcela Concha R. Pontificia Universidad Católica de Chile, U.D.A. Dermatología, Santiago. Chile. Rev Chil Infect 2007; 24 (3): 209-214

(8) The known unknowns of HPV natural history. Patti E. Gravitt. J Clin Invest. 2011;121(12):4593–4599

(9) ADENOCARCINOMA ENDOMETRIAL CONCOMITANTE CON TUMOR ESTROMAL BENIGNO DEL ENDOMETRIO
Lilia Antonio P. 1, Pablo Guzmán G.1, Miguel Villaseca H. 1, Juan Araya 0.1, Juan Roa S..
Rev. chil. obstet. ginecol. v.73 n.6 Santiago 2008

(10) Patologia Especial del Ovario. Dr Rodrigo Chuaqui. Pontificia Universidad Catolica de Chile